聚乙二醇是相對分子量為200-8000及以上的乙二醇類聚合物的總稱，因分子量和結(jié)構(gòu)不同而具有不同的理化性質(zhì)。它具有優(yōu)異的潤滑性、保濕性、分散性和粘合性，可用作抗靜電劑和柔軟劑等。廣泛應(yīng)用于化妝品、制藥、化纖、橡膠、塑料、造紙、油漆、電鍍、農(nóng)藥、金屬加工和食品加工等行業(yè)。
什么是PEG連接器？
通過化學合成反應(yīng)，可以通過在PEG的特定分子末端精確引入具有強反應(yīng)性的官能化基團來制備PEG接頭。由于可以引入多種基團，PEG接頭因其水溶性、優(yōu)異的生物相容性和無免疫原性而廣泛用于生物和醫(yī)學研究。
有兩類PEG接頭，單分散和多分散PEG接頭。多分散PEG的分子量是不確定的，在一定范圍內(nèi)分布。通常使用多分散指數(shù)(PDI)來確定分子量分布有多窄。在國家上，單分散PEG是指分子量精確、離散(即分子量固定而非范圍)的聚乙二醇(PEG)。
PEG接頭的應(yīng)用
長效藥物是聚乙二醇化的傳統(tǒng)應(yīng)用，臨床應(yīng)用30多年，逐漸成為長效藥物的主流解決方案。隨著聚乙二醇化研究的深入，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬，除了多肽和蛋白質(zhì)藥物外，還應(yīng)用于小分子藥物、ADC藥物接頭、基因-藥物(siRNA、mRNA)傳遞和基于水凝膠的器件等。
1.長效藥物(主要是蛋白質(zhì)和多肽藥物)中的PEG
2.小分子藥物中的聚乙二醇
聚乙二醇化可以解決的理化性質(zhì)和藥代動力學的某些缺陷小分子藥物.
第一，可以解決藥物的水溶性問題。許多具有藥物活性的小分子往往不溶于水，毒副作用高，難以注入人體。由于PEG衍生物具有良好的水溶性，PEG與小分子偶聯(lián)形成的藥物也能迅速溶于水，從而可以作為注射劑使用，被人體吸收。
其次，可以增加藥物的半衰期。由于聚乙二醇化小分子藥物的相對分子量增加，它可以避免被腎臟迅速過濾出體外。因此，通過單次注射可以在人體內(nèi)維持更長時間的有效藥物濃度，增加了藥物的半衰期，并減少了患者的給藥頻率。
3.聚乙二醇在藥物傳遞中的應(yīng)用
聚乙二醇化藥物傳遞平臺是聚乙二醇在制藥領(lǐng)域的前沿應(yīng)用領(lǐng)域。聚乙二醇化技術(shù)也可用于siRNA、mRNA和pDNA等遞送系統(tǒng)，相關(guān)技術(shù)的未來發(fā)展將顯著推動聚乙二醇化藥物遞送平臺的發(fā)展。
? LNP(脂質(zhì)納米粒)是將mRNA遞送至靶細胞的最主流的非病毒載體。由在低pH下帶正電荷并中和mRNA負電荷的可電離脂質(zhì)組成。此外，LNP包括中性脂質(zhì)和膽固醇，它們自我組裝成核心脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，其表層模擬細胞膜。LNP結(jié)合與PEG共軛的磷脂，以增加LNP表面的親水性，并為mRNA載體提供穩(wěn)定性。
通過LNPs遞送RNA的原理目前還不完全清楚。然而，一般認為LNPs的親脂性允許顆粒結(jié)合到身體的細胞膜上并被胞吞作用吸收。進入細胞后，mRNA從最初被包裹的囊泡中逸出，釋放到細胞質(zhì)中表達目標蛋白。LNPs也可以通過反向胞吐作用從細胞中排出，這對于通過LNPs的mRNA遞送是特別關(guān)注的。mRNA-LNPs復(fù)合物的靶器官是肝臟。進入體內(nèi)后，藥物與載脂蛋白E結(jié)合，然后通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被肝細胞吸收，并在其中發(fā)揮作用。
另一方面，LNPs不僅將mRNA遞送到人體細胞，還作為免疫佐劑增強免疫反應(yīng)。這些微小的油狀液滴，直徑約為0.1微米，在疫苗生產(chǎn)、運輸和最終注射到體內(nèi)的過程中包圍并保護脆弱的mRNA。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，PEG以前從未在世界范圍內(nèi)用于任何其他疫苗，而mRNA疫苗中的PEG去年是PEG在制藥領(lǐng)域的新應(yīng)用。
BioNtech和Moderna mRNA疫苗的成分，圖片來源:Elsevier
? LNP也可用于siRNA藥物輸送。siRNA面臨一系列障礙，包括快速腎臟清除、被吞噬細胞內(nèi)化、與血清蛋白聚集以及容易被內(nèi)源性核酸酶降解。聚乙二醇化聚合物納米?？商岣呋虼┩感?，增加基因藥物在細胞內(nèi)的濃度，增加基因結(jié)合能力，提高核內(nèi)體逃逸效率，可有效將siRNA遞送至靶細胞，促進核內(nèi)體逃逸。Onpattro是第一個獲得FDA批準的基于RNAi的治療藥物，它是通過脂質(zhì)納米粒(LNP)系統(tǒng)實現(xiàn)的，該系統(tǒng)有助于siRNA進入靶細胞(肝細胞)的細胞質(zhì)。
